Титенков И.В.
Опубликовано: Титенков
И. В. Фармакологический эффект растительных салицилатов на сосудисто-тромбоцитарный
гемостаз.// Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - т.21 - N 4.
- . 59- 63. - ISSN 0869-5490
ключевые слова: тромбоз, атеросклероз, салицилаты,
НПВС, аспирин, лекарственные растения, ишемическая болезнь сердца, инфаркт
миокарда, стенокардия, фитотерапия, траволечение
В настоящее время
одной из ведущих причин смерти в мире считается атеротромбоз. Он является
основным патогенетическим фактором в развитии большинства острых поражений
коронарных и мозговых артерий. Установлено, что регулярная профилактика
тромбообразования способно значительно снизить риск развития сердечно-сосудистых
катастроф. С этой целью в практической фитотерапии наряду с другими
природными средствами, влияющими на гемореалогию и гемостаз, достаточно
широко применяются растительные салицилаты. Основным аргументом в пользу
их выбора является предположение о присущем им антитромбоцитарном действии,
что обусловлено проведением параллелей с антиагрегационным эффектом
ацетилсалициловой кислоты. Правомочности подобной экстраполяции фармакологических
эффектов, а также в целом безопасности применения растительных салицилатов
у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и посвящена данная статья.
Природная салициловая
кислота классифицируется как простой фенол. Она может находиться в растениях
в свободном состоянии, но чаще встречается в виде сложных эфиров, фенольных
гликозидов и солей. Все эти производные салициловой кислоты трансформируются
в неё при метаболизме в человеческом организме. Салициловая кислота
не обладает большинством фармакологических свойств, присущих аспирину.
Дело в том, что искусственное ацетилирование салицилатов добавило в
их фармакодинамику новое свойство – способность вступать с белками в
реакции транс-ацетиляции, суть которых заключаются в переносе ацетильных
групп [1]. Фармакологическое действие синтетических ацетилированных
салицилатов, в том числе аспирина, обусловлено ингибированием активности
циклооксигеназы (ЦОГ), которая участвует в синтезе различных простаноидов,
включая тромбоксан-А2 [2]. Последний вызывает вазоконстрикцию, агрегацию
тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток. Аспирин реализуется
свой антиагрегационный эффект за счет ингибирования ЦОГ тромбоцитов
в ходе реакции ацетилирования. В отличие от ацетилсалициловой кислоты,
салициловая кислота не способна влиять на активность ЦОГ, поскольку
представляет собой неацетилированный салицилат [3]. Действительно, ещё
в 1968 году было установлено, что в отличие от аспирина, салицилат натрия
не пролонгирует время кровотечения и не ингибирует агрегацию тромбоцитов
[4]. Последующие результаты клинических исследований показали, что использование
препаратов ивы в качестве аналгетиков при ревматоидных болях не сопровождаются
характерными для НПВС побочными эффектами, в том числе влиянием на тромбоцитарную
агрегацию [5].
Тем не менее, установлено,
что салицилаты, включая соединения природного происхождения, хотя и
не изменяют ферментативную активность ЦОГ, способны обратимо прикрепляться
к её субстрат-связующему участку. В результате ни аспирин, ни другой
НПВС не могут проявить свой ингибиторный эффект на ЦОГ, пока связующий
сайт фермента занят салицилатом [6]. Исходя из представленной информации
и учитывая очень высокую скорость инактивации аспирина, не рекомендуется
сочетать его прием с одновременным употребление растительных салицилатсодержащих
препаратов. В противном случае, данные средства будут конкурировать
с аспирином и его антитромбоцитарное действие будет реализовано не в
полной мере.
Недавние исследования
продемонстрировали, что ингибирование ЦОГ у человека сопровождается
значительным снижением коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов
и уменьшением выделения тромбоцитарного AДФ [7]. Природные салицилаты
в значительно меньшей степени, чем аспирин могут влиять на активацию
тромбоцитов, что в целом практически никак не отражается на свертывающей
способности крови [8]. Проведенный в начале этого века эксперимент с
экстрактом коры ивы, стандартизированным по содержанию салицина, показал,
что природные салицилаты способны подавлять коллаген-индуцированную
агрегацию и совсем незначительно тормозить активацию тромбоцитов под
действием арахидоновой кислоты [9]. Ежедневная доза салицина в этом
эксперименте составляла 240 мг, что соответствует приблизительно 4 -
6 г коры ивы. Представляется, что данная доза для растительных салицилатов
является достаточно высокой. В других исследованиях аналогичная доза
проявляла отчетливый анальгетический эффект при остеоартритах и люмбаго
[10, 11]. Сегодня известно, что противовоспалительный механизм природных
салицилатов начинает реализовываться уже с их микромолярных концентраций
в крови, однако клинический эффект определяется дозой [12].
Здесь надо заметить,
что говорить о небольших дозах природных салицилатов в профилактике
тромбозов вообще бессмысленно, поскольку период полураспада невысоких
концентраций природной салициловой кислоты в плазме крови составляет
всего приблизительно 2 - 3 часа, а значит, продолжительность её действия
для постоянной и непрерывной профилактики тромбоза будет чрезвычайно
мала. И это несмотря на то, что природные салицилаты метаболизируются
в организме менее быстро, чем их синтетические аналоги [13]. Таким образом,
даже если принять во внимание тот незначительный антитромбоцитарный
эффект, который природные салицилаты могут произвести, они совершенно
не способны в малых дозах обеспечить антиагрегационное действие в течение
среднестатистической продолжительности сна пациента. Это особенно важно,
поскольку уровень тромбоцитов в крови и их агрегационная способность
подчиняется физиологическому циркадному ритму и нарастает ближе к ночи.
Для сравнения однократная доза аспирина создает эффект, продолжительностью,
как минимум, 48 часов. К сожалению, приходится констатировать, что в
профилактике инфарктов и инсультов растительные салицилаты, особенно
в небольших дозах, точно не являются достойной альтернативой аспирину.
Более того, нельзя
исключать, что природные салицилаты способны провоцировать тромбообразование
и ухудшать течение сердечно-сосудистых заболеваний. Теоретически подобная
возможность существует и возрастает с увеличением дозы природных салицилатов.
Она тесно связана с противовоспалительным механизмом действия последних
и замыкается на вторую изоформу ЦОГ. Дело в том, что на сегодняшний
день установлены две основные изоформы циклооксигеназы, которые кодируются
разными генами и различаются степенью экспрессии в тканях. Конститутивный
фермент, постоянно экспрессируемый в тромбоцитах, сосудистом эндотелии,
желудке, почках и других органах обозначается как циклооксигеназа-1
(ЦОГ-1), а индуцибельный фермент, экспрессия гена которого индуцируется
провоспалительными цитокинами, факторами роста и факторами, вызывающими
рост опухолей, как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).
Основными интересующими
нас свойствами ЦОГ-1 являются: регуляция гемостаза за счет контролирования
синтеза в тромбоцитах тромбоксана, а в эндотелиальных клетках сосудов
его физиологического антагониста - простациклина, а также участие ЦОГ-1
в выработке простагландинов, защищающих целостность слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта и регулирующих почечный кровоток. Что касается
ЦОГ-2 то, как было уже сказано, она отсутствует или присутствует в очень
небольших количествах в большинстве нормальных тканей и начинает активно
синтезироваться только под влиянием определенных факторов, например
при воспалении.
В отличие от аспирина,
природные салицилаты не способны влиять на активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2
[3], тем не менее, это обстоятельство не препятствует им реализовывать
свои, хорошо всем известные, противовоспалительные свойства. Дело в
том, что салицилаты обладает способностью подавлять транскрипцию гена,
кодирующего ЦОГ-2 [14]. Этот факт объясняет, почему растительные салицилаты,
хотя и не блокируют напрямую активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладают способностью
ингибировать биосинтез простагландинов.
До недавнего времени,
ЦОГ-2, как правило, рассматривали исключительно, как провоспалительный
фермент, характерный для острой и хронической воспалительной реакции.
Недавние гистохимические исследования установили, что ЦОГ-2 может также
присутствовать в интактных эндотелиальных клетках, где в норме существенно
преобладает ЦОГ-1 [15, 16]. Обе изоформы экспрессируются под влиянием,
так называемого напряжения сдвига сосудистой стенки [16, 17, 18]. Дело
в том, что стенка артерии испытывает не только давление пульсовой волны,
но и тангенциальное воздействие силой потока текущей крови, которое
вызывает местное напряжение сдвига прилежащей к пристеночному кровотоку
ткани (wall shear stress - WSS). Эндотелий сосудистой стенки чутко реагирует
на любые локальные изменения в напряжении сдвига и сосудистой растяжимости,
используя эти сигналы для регуляции сосудистого тонуса и поддержании
сосудистого гомеостаза [19, 20]. Последнее проявляется в выработке широкого
диапазона медиаторов, регулирующих сосудистый тонус, клеточную адгезию,
тромборезистентность, пролиферацию гладкомышечных клеток и воспаление
сосудистой стенки [21, 22]. Причем, эндотелий способен одновременно
продуцировать медиаторы, как агонистического действия, так и антагонисты
в отношении физиологического эффекта, поддерживая необходимый баланс.
Таким образом, если у здоровых индивидуумов риск тромбообразования при
недостатке синтеза, например, простациклина, благополучно компенсируется
другими эндотелиальными медиаторами и в частности оксидом азота, то
при наличии сопутствующей патологии, сопровождающейся эндотелиальной
дисфункцией, вероятность возникновения тромбозов существенно возрастает.
На сегодняшний день все исследования единогласно обнаруживают четкую
взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического процесса.
Причем эндотелиальная дисфункция способствует формированию всех стадий
атеросклероза, через активацию воспалительных, пролиферативных и коагуляционных
механизмов его развития. В целом, эндотелиальная дисфункция не только
вносит существенный вклад в возникновение и прогрессирование атеросклероза,
но и способствует его исходу в атеротромбоз [21, 23].
Одним из основных
вазоактивных факторов, вырабатываемых эндотелиальными клетками, является
простагландин-I2 (простоциклин). Он обладает выраженным вазодилататорным
эффектом с целым спектром дополнительных свойств, включая антиагрегационное,
антиадгезивное, антипролиферативное и цитопротекторное действия. В отношении
эндотелиальной продукции этого простагландина большинство исследований
однозначно указывают на основную роль первой изоформы [15]. Тем не менее,
ЦОГ-2 также может синтезироваться в нормальном сосудистом эндотелии,
который при её участии способен увеличить секрецию простациклина в ответ
на продолжительное увеличение напряжения сдвига сосудистой стенки. Поэтому
неудивительно, что селективное ингибирование ЦОГ-2 увеличивает риск
возникновения локального атерогенеза, особенно в зонах сосудистых бифуркаций
[24].
Если ЦОГ-1 экспрессируется
фактически повсеместно в сосудистой системе, то область экспрессии ЦОГ-2
преимущественно ограничена зоной атеросклеротического поражения [25,
26]. Причем, обе изоформы вырабатываются в этой зоне не только эндотелиальными
клетками, но и моноцитами/макрофагами и гладкомышечными клетками сосудов.
В представленной информации нет ничего необычного, учитывая, что образующаяся
атеросклеротическая бляшка имеет отчетливое сходство с реакцией протекания
иммунного воспаления и в настоящее время атеросклероз расценивается,
как воспалительный процесс. Кроме того, в области формирования атеросклеротической
бляшки нарушается локальная гемодинамика, что посредством изменения
напряжения сдвига сосудистой стенки, отражается на функциональном состоянии
эндотелия. Таким образом, активация экспрессии ЦОГ-2 представляется
уместной и закономерной. Важно другое. В области атеросклеротического
поражения сосудистого русла формируются условия, в том числе гемодинамического
характера, способствующие локальному тромбообразованию, поэтому выпадение
факторов препятствующих тромбозу, может сыграть в этом процессе критическую
роль.
При воспалительных процессах в стенках сосудов индуцируется образование
не только ЦОГ-2, но и индуцибельной изоформы Оксид азота-синтетазы (iNOS)
и НАДФ-оксидазы (NOX). Это приводит к повышенному синтезу пероксинитрита
(OONO?), который ингибирует простациклинсинтетазу и, в результате, способствует
смещению баланса простациклин ? тромбоксан в сторону последнего. Простагландин
Е2, образование которого повышается благодаря дополнительной к ЦОГ-1
активации ЦОГ-2, также активирует тромбоциты. Таким образом, конечным
итогом всех этих реакций при воспалении будет усиление тромбоцитарной
активности.
Даже микромолярные
концентрации салицилатов в плазме тормозят транскрипционную активность
различных генов, вовлеченных в воспалительные и вазоактивные реакции.
В рамках нашей темы представляет наибольший интерес способность природных
салицилатов подавлять экспрессию генов ЦОГ-2 и iNOS [12]. Торможение
циклооксигеназного пути при воспалении может приводить к ещё большей
активации липооксигеназного механизма биотрансформации. Образующиеся
лейкотриены через повышение продукции активных форм кислорода способствуют
синтезу пероксинитритов, которые, как было указано выше, снижают образование
простациклинов [27]. Кроме того, пероксинитриты являются мощными вазоконстрикторами
и способны окислять липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что является
важнейшим звеном патогенеза атеросклероза. В процессе синтеза пероксинитритов
происходит расходование обладающего антитромботическим и вазодилатирующим
действием оксида азота, образование которого и помимо этого, тормозится
за счет ингибирования салицилатами iNOS. Таким образом, при использовании
ингибиторов ЦОГ-2 на фоне воспалительной реакции, ситуация с превалированием
факторов, способствующих тромбообразованию, может усугубляться. Действительно,
проведенный крупный мета-анализ рандомизированых исследований проведенных
в период с января 1966 по апрель 2005 гг. и посвященных изучению влияния
селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему выявил,
что последние заметно увеличивают риск возникновения атеротромбоза [28].
Что касается непосредственно фитотерапии, то в очень авторитетном болгарском
руководстве, под редакцией В. Петкова [29], приводятся данные, что вытяжки
из коры ивы могут усиливать свертываемость крови и вызывают сужение
сосудов, т.е. обладают действием характерным для активности тромбоксанов
на фоне ингибирования простагландинов. Важно заметить, что способность
салицилатов подавлять синтез ЦОГ-2 носит дозозависимый характер, поэтому
при увеличении их концентрации в крови риск тромбообразования может
возрастать [14].
Одновременно с
этим, ингибирование второй изоформы циклооксигеназы ведёт к уменьшению
образования простагландина Е2 (PGE2), который не только способствует
развитию воспалительной реакции, но и может модулировать процессы тромбообразования.
Дело в том, что действие PGE2 опосредуется несколькими его рецепторами
(EP1, EP2, EP3, EP4), расположенными на одной и той же клетке. Некоторые
из этих рецепторов имеют противоположные эффекты на тромбоцитарную агрегацию
и поэтому конечный результат воздействия PGE2 носит дозозависимый характер.
Исследования показали, что высокие плазменные концентрации этого простагландина
(>1 ?M), как правило, подавляют агрегацию тромбоцитов, а низкие,
наоборот, ей способствуют [30, 31]. Таким образом, в силу фенотипической
модуляции рецепции у различных индивидуумов и в зависимости от стадии
развития, интенсивности и характера течения воспалительного процесса
результат ингибирования ЦОГ-2 на тромбоцитарный гемостаз может быть
различным. В подтверждение сказанному селективное подавление ЦОГ-2 в
ряде исследований показало неоднозначное, разнонаправленное воздействие
на атеросклеротическую область поражения [32]. Аналогичные результаты
получены в экспериментах по оценке влияния ингибирования ЦОГ-2 на эндотелий-зависимую
вазодилатацию [33, 34].
Разумеется, природные
салицилаты, как и другие биологически активные вещества являются лишь
одним из многочисленных компонентов в химическом составе фитосырья,
поэтому конечный эффект от использования того или иного растения или
их сбора определяется всей совокупностью действующих веществ. Например,
корень пиона (Paeonia suffruticosa), помимо салицилатов, содержит гепариноподобный
полисахарид, который определяет его безусловное антикоагулирующее действие
[35]. Отвар цветков лабазника (Filipendula ulmaria) обладает антикоагулянтными
и фибринолитическими свойствами. Тем не менее, приходится признать,
что действие собственно природных салицилатов на состояние системы сосудисто-тромбоцитарного
гемостаза на настоящем этапе не поддается четкому прогнозированию. Более
того, используя растительные салицилатсодержащие средства необходимо
учитывать их возможные фармакологические свойства, которые могут оказаться
у пациентов с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы крайне
нежелательными. Дело в том, что механизм лечебного действия салицилатов
заключается в подавлении образования простагландинов, некоторые из которых
являются важными факторами кардиопротекции.
На сегодняшний
день установлено, что функция ЦОГ-2 в отношении сердечно-сосудистой
системы не ограничивается только кровеносным руслом. Как показали исследования,
повышенная миокардиальная активность ЦОГ-2 играет ключевую роль в предохранении
миокарда от его «оглушения» (т.н. станирования) и обеспечивает защиту
сердца в позднюю фазу ишемического прекондиционирования [36]. Опосредуются
эти свойства ЦОГ за счет синтеза простагландинов PGI и PGE, которые
демонстрируют отчетливый церебро – и кардиопротекторный эффект от реперфузионного
повреждения после периода острой ишемии [37]. В настоящее время предполагается,
что с целью цитопротекции сердечной мышцы в кардиомиоцитах осуществляется
постоянная экспрессия второй изоформы ЦОГ [38]. Таким образом, ингибиторы
ЦОГ-2 способны ухудшать течение некоторых сосудистых заболеваний, сопровождающихся
преходящими эпизодами ишемии и, в частности ИБС. Последнее утверждение
справедливо и в отношении аспирина [39]. Проведенные исследования продемонстрировали,
что высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (от 20 до 25 мг/кг), ингибируя
вторую изоформу ЦОГ, полностью подавляют способность миокарда к повышению
уровня простагландинов PGE2 и PGI2 и таким образом, препятствуют реализации
кардиопротективного эффекта. В тоже время малые дозы в краткосрочной
перспективе не приводят к подобному результату [36]. Данные выводы будут
правомочными и в отношении природных салицилатов. Салициловая кислота
уже в минимальных количествах тормозит образование простагландинов [12],
однако отчетливый клинический эффект проявляется только при достижении
её определенных концентраций в крови.
Исходя из всей представленной информации, правомочно утверждать, что
наличие салицилатов в химическом составе не может и не должно служить
ориентиром при выборе растительного сырья для фитотерапевтической профилактики
тромбозов, особенно, у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.
Литература.
1. Karsten Schror.
Acetylsalicylic Acid. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim,
2009. - р. 378.
2. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of
action for aspirin-like drugs. Nat New Biol -1971. –Vol. 231. –P 232–235.
3. Wu K.K. Aspirin and salicylate: An old remedy with a new twist//
Circulation -2000. –Vol. 102. –P 2022-2023.
4. Weiss H., Aledort L., Kochwa S. The effect of salicylates on the
hemostatic properties of platelets in man// Journal of Clinical Investigation
-1968. –Vol. 47. –P. 2169-2180.
5. Chrubasik S., Eisenberg E. Treatment of rheumatic pain with Kampo
medicine in Europe. Part I. Harpagophytum procumbens// Pain Clinic.
-1999. Vol. 11. -№ 3. –Р. 171-178.
6. Gaetano G., Cerletti C., Dejana E. et al. Pharmacology of platelet
inhibition in humans: implications of the salicylate-aspirin interaction//
Circulation -1985. –Vol. 72. –P.1185-1193.
7. Paez Espinosa E.V., Murad J.P., Khasawneh F.T. Aspirin: Pharmacology
and Clinical Applications// Thrombosis. 2012; 2012: ID 173124. Epub
2011 Nov 17.
8. Vlachojannis J., Magora F., Chrubasik S. Willow species and aspirin:
different mechanism of actions. Phytother. Res., 2011, 25 (7), 1102–1104.
9. Krivoy N., Pavlotzky E., Chrubasik S. et al. Effect of salicis cortex
extract on human platelet аggregation// Planta Medica -2001. –Vol. 67.
–P. 209–212.
10. Chrubasik S. Eisenberg E, Balan E. et al. Treatment of low back
pain exacerbations with willow bark extract: a randomized double-blind
study// American Journal of Medicine. -2000. –Vol. 109. -№ 1. –Р. 9-14.
11. Schmid B., Ludtke R., Selbmann H.K. et al. Efficacy and tolerability
of a standardized willow bark extract in patients with osteoarthritis:
randomized placebo-controlled, double blind clinical trial// Phytotherapy
Research. -2001. –Vol. 15. -№ 4. –Р. 344-350.
12. Duthie G.G., Wood A.W. Natural salicylates: foods, functions and
disease prevention// Food Funct. -2011. –Vol. 2. -№ 9. –P. 515-520.
13. Pentz R., Busse H.G., Konig R., Siegers C.P. Bioverfugbarkeit con
Salicylsaure und Coffein aus einem phytoanalgetischen Kombinationspraparat//
Z. Phytotherapie -1989. –Bd. 10. –S. 92-96.
14. Xu X.M., Sansores-Garcia L., Chen X.M. et al. Suppression of inducible
cyclooxygenases-2 gene transcription by aspirin and sodium salicylate//
Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1999. –Vol. 96. –P. 5292-5297.15. Flavahan
N.A. Balancing prostanoid activity in the human vascular system// Trends
in Pharmacological Sciences. -2007.-Vol. 28. -№ 3. –Р. 106–110. 16.
Potter C.M., Lundberg M.H., Harrington L.S. et al. Role of shear stress
in endothelial cell morphology and expression of cyclooxygenase isoforms//
Arterioscler Thromb Vasc Biol. -2011. –Vol. 31. –P. 384–391.
17. Topper JN, Cai J., Falb D., Gimbrone M.A. Jr.et al. Identification
of vascular endothelial genes differentially responsive to fluid mechanical
stimuli: cyclooxygenase-2, manganese superoxide dismutase, and endothelial
cell nitric oxide synthase are selectively up-regulated by steady laminar
shear stress// Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America. -1996. –Vol. 93. -№ 19. Р. 10417–10422.
18. Inoue H., Taba Y., Miwa Y. et al. Transcriptional and posttranscriptional
regulation of cyclooxygenase-2 expression by fluid shear stress in vascular
endothelial cells// Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology
-2002. –Vol. 22. -№ 9. –Р. 1415–1420.
19. Anderson TJ, Gerhard MD, Meredith IT et al. Systemic nature of endothelial
dysfunction in atherosclerosis// Am J Cardiol. -1995. –Vol. 75. -Р.
71B–74B.
20. Hadi A.R., Carr C.S., Suwaidi J.A.l. Endothelial dysfunction: cardiovascular
risk factors, therapy, and outcome// Vascular Health and Risk Management
-2005. –Vol. 1. -№ 3. –Р. 183–198.
21. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. et all. Endothelial dysfunction:
a comprehensive appraisal// Cardiovascular Diabetology -2006. –Vol.
5. -P.4-21.
22. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J. Endothelial Function
and Dysfunction: Testing and Clinical Relevance// Circulation -2007.
–Vol. 115. –P. 1285-1295.
23. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease// N Engl J Med -1999.
–Vol. 340. –P. 115–126.
24. Batlouni M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: cardiovascular,
cerebrovascular and renal effects// Arq. Bras. Cardiol. -2010. -Vol.
94. -№ 4. –Р. 556-563.
25. Schonbeck U., Sukhova G.K., Graber P. et al. Augmented expression
of cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic lesions. American Journal
of Pathology// -1999. –Vol. 155. -№ 4. –Р. 1281–1291.
26. Baker C.S., Hall R.J., Evans T.J. et al. Cyclooxygenase-2 is widely
expressed in atherosclerotic lesions affecting native and transplanted
human coronary arteries and colocalizes with inducible nitric oxide
synthase and nitrotyrosine particularly in macrophages// Arteriosclerosis,
Thrombosis & Vascular Biology. – 1999. Vol. 19. -№ 3. –Р. 646–655.
27. Antman E.M., DeMets D., Loscalzo J. et al. Cyclooxygenase Inhibition
and Cardiovascular Risk// Circulation. -2005. –Vol. 112. – Р. 759-770.
28. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2
inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase
the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials// BMJ
-2006. -Vol. 332 (7553) –P.1302–1308.29. Петков В. Современная фитотерапия
/ Под ред. В. Петкова. -София: Медицина и физкультура, 1988. -504 с.
30. Smith J.P., Haddad E.V., Downey J.D. et al. PGE2 decreases reactivity
of human platelets by activating EP2 and EP4// Thromb Res. -2010. –Vol.
126. -№ 1. –Р. e23-е29.
31. Petrucci G., Cristofaro R., Rutella S. et al. Prostaglandin E2 Differentially
Modulates Human Platelet Function through the Prostanoid EP2 and EP3
Receptors// JPET -2011. -Vol. 336. -№ 2. –Р. 391-402.
32. Linton M.F., Fazio S. Cyclooxygenase products and atherosclerosis//
Drug Discov Today Ther Strateg. -2008. –Vol. 5. -№ 1. –Р. 25–36.33.
Chenevard R., Hurlimann D., Markus Bechir et al. Selective COX-2 inhibition
improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation.
-2003. -Vol.107. -№ 3. –Р 405–409.
34. Tikiz C., Utuk O., Bayturan O. et al. Selective COX-2 inhibition
with different doses of rofecoxib does not impair endothelial function
in patients with coronary artery disease// Acta Medica Okayama. -2005.
–Vol. 59. -№ 1. –Р. 11–17.
35. WHO monographs on selected medicinal plants// World Health Organization.
-1999. -Vol.1 (1th) Geneva -р.289.
36. Bolli R., Shinmura K., Tang XL. et al. Discovery of a new function
of cyclooxygenase (COX)-2: COX-2 is a cardioprotective protein that
alleviates ischemia/reperfusion injury and mediates the late phase of
preconditioning// Cardiovasc Res. -2002. –Vol. 55. –P. 506–519.
37. Nogawa S., Zhang F., Ross M.E., Iadecola C. Cyclo-oxygenase-2 gene
expression in neurons contributes to ischemic brain damage// J Neurosci.
-1997. –Vol.17. –P. 2746–2755.
38. Inserte J., Molla B., Aguilar R. et al. Constitutive COX-2 activity
in cardiomyocytes confers permanent cardioprotection Constitutive COX-2
expression and cardioprotection// J Mol Cell Cardiol. -2009. –Vol. 46.
-№ 2. -Р.160-168.
39. Xiao C.Y., Yuhki K., Hara A. et al. Prostaglandin E2 protects the
heart from ischemia-reperfusion injury via its receptor subtype EP4//
Circulation -2004. –Vol. 109. –P. 2462–2468.
